Definizione
Il tumore dell'ovaio è una neoplasia maligna che origina dalla proliferazione incontrollata delle cellule che compongono l'organo, nella maggior parte dei casi dalle cellule epiteliali. Anche le cellule germinali e le cellule stromali, che rappresentano gli altri principali componenti cellulari ovarici, possono essere all'origine di una neoplasia. Il tumore ovarico interessa più frequentemente donne di età compresa tra i 50 e i 69 anni.
Fattori di rischio e di protezione
Tra i fattori che possono influenzare il rischio di tumore ovarico, l'età rappresenta uno degli elementi principali. Ulteriori condizioni associate a un aumento del rischio sono l'obesità, il menarca precoce, la menopausa tardiva e la nulliparità. Al contrario, un numero più elevato di gravidanze, l'allattamento al seno e l'impiego prolungato di contraccettivi estroprogestinici si associano a una riduzione del rischio di sviluppare questa neoplasia.
È inoltre ben documentato che la presenza di mutazioni genetiche germinali e/o somatiche possa predisporre all'insorgenza di differenti neoplasie. Tra queste rientrano le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2. La presenza di una mutazione di BRCA1 comporta un aumento del rischio di carcinoma ovarico pari a circa il 15–45% rispetto alla popolazione generale, mentre la mutazione di BRCA2 si associa a un incremento del rischio compreso tra il 10 e il 20%. Queste alterazioni genetiche espongono anche a un maggior rischio di altre neoplasie, in particolare della mammella. Per tale motivo, in pazienti selezionate può essere indicato un intervento profilattico che prevede l'asportazione bilaterale delle ovaie, con o senza associazione a mastectomia bilaterale.
Sintomi
Nelle fasi iniziali il tumore dell'ovaio è spesso privo di sintomi specifici. Per questo motivo viene tradizionalmente definito "silent killer", poiché la diagnosi avviene non di rado in fase avanzata, quando la malattia ha già raggiunto una diffusione significativa. I sintomi che possono comparire sono in genere aspecifici, ma meritano attenzione in quanto possibili segnali d'allarme.
Tra i più frequenti vi sono il gonfiore addominale, il meteorismo marcato e l'aumento della frequenza urinaria. Altri sintomi possibili sono il dolore addominale o pelvico, il sanguinamento vaginale, la stipsi e/o la diarrea. Nausea, riduzione dell'appetito e senso di precoce sazietà compaiono più spesso nelle fasi più avanzate della malattia.
Attenzione: la combinazione di gonfiore addominale persistente, aumento della circonferenza addominale e urgenza urinaria — specialmente se di recente insorgenza e frequente — richiede una valutazione specialistica tempestiva con ecografia pelvica e dosaggio del CA-125.
Diagnosi
La diagnosi viene frequentemente posta in ritardo, quando la neoplasia si è già estesa all'addome. Dopo l'esame obiettivo, l'indagine di primo livello è rappresentata dall'ecografia transaddominale o, preferibilmente, dall'ecografia transvaginale, associata al dosaggio del CA-125, un marcatore sierico che può risultare aumentato in presenza di questa patologia.
Una volta posta l'indicazione diagnostica di neoplasia ovarica, la TC dell'addome e la risonanza magnetica vengono impiegate per definire l'estensione della malattia e valutare l'eventuale presenza di metastasi nel cavo addominale o a distanza.
Trattamento
La chirurgia associata alla chemioterapia rappresenta, a oggi, il cardine terapeutico del tumore ovarico; è tuttavia essenziale personalizzare il trattamento in base alle caratteristiche biologiche e cliniche della malattia. L'intervento chirurgico varia in funzione dello stadio ed è potenzialmente curativo in circa il 70% dei tumori diagnosticati in stadio iniziale. L'obiettivo della chirurgia è ottenere una malattia residua pari a 0 (RT=0), cioè l'assenza di malattia macroscopicamente visibile.
Negli stadi avanzati l'approccio chirurgico può prevedere due strategie: chirurgia primaria oppure chirurgia d'intervallo dopo somministrazione di più cicli di chemioterapia a base di platino, con l'obiettivo di ridurre la massa tumorale. Non tutte le pazienti sono tuttavia candidabili a un trattamento chirurgico upfront.
Inquadramento clinico
La citoriduzione nel carcinoma ovarico rappresenta uno dei cardini del trattamento del tumore ovarico epiteliale avanzato e continua a costituire un tema centrale in oncologia ginecologica. Il carcinoma ovarico, per caratteristiche biologiche, distribuzione intraperitoneale e modalità di presentazione clinica, richiede una valutazione specialistica complessa, nella quale la pianificazione terapeutica deve integrare dati chirurgici, oncologici e condizioni generali della paziente.
Razionale della chirurgia citoriduttiva
Per lungo tempo, l'impostazione tradizionale della chirurgia nel carcinoma ovarico si è fondata sul principio della massima citoriduzione possibile. In questo modello, l'obiettivo primario dell'intervento è la rimozione della malattia macroscopicamente visibile, poiché l'entità del residuo tumorale postoperatorio rappresenta uno dei principali determinanti prognostici. I dati storicamente disponibili, inclusi quelli riportati da Bristow, hanno mostrato che l'incremento del tasso di chirurgia citoriduttiva completa o ottimale si associa a un miglioramento della sopravvivenza, confermando il valore oncologico della radicalità chirurgica quando appropriata.
Limiti della chirurgia estesa e fattori predittivi di citoriduzione subottimale
L'esperienza clinica ha tuttavia chiarito che non tutte le pazienti con carcinoma ovarico avanzato sono candidate a un approccio chirurgico esteso con ragionevole probabilità di beneficio. La presenza di fattori predittivi di citoriduzione subottimale, quali metastasi epatiche diffuse, interessamento massivo dell'ilo epatico o infiltrazione dell'arteria mesenterica superiore, identifica situazioni nelle quali la chirurgia può risultare particolarmente aggressiva, con elevata complessità tecnica e incremento del rischio perioperatorio. Gli studi dedicati alle procedure sull'alto addome hanno documentato in questo contesto una morbilità non trascurabile, evidenziando come la chirurgia demolitiva debba essere riservata ai casi in cui l'obiettivo di una citoriduzione adeguata sia concretamente perseguibile.
Dal massimo intervento possibile al massimo trattamento tollerabile
L'evoluzione delle conoscenze ha determinato un progressivo cambiamento di paradigma nella gestione del carcinoma ovarico avanzato. Oggi il criterio decisionale non può più coincidere esclusivamente con l'estensione massima della chirurgia realizzabile, ma deve orientarsi verso il massimo trattamento tollerabile. Il risultato chirurgico non viene valutato soltanto in termini di assenza di residuo macroscopico, ma anche alla luce dell'impatto sulla qualità di vita, della morbilità postoperatoria e della possibilità di completare correttamente il successivo trattamento sistemico.
Linee guida e selezione terapeutica
Questo orientamento è coerente con quanto riportato dalle principali linee guida internazionali, incluse NCCN ed ESGO, che hanno progressivamente affinato i criteri relativi alla chirurgia citoriduttiva e, in specifici contesti, alla linfoadenectomia. Le raccomandazioni contemporanee sottolineano la necessità di una selezione accurata, basata sull'estensione di malattia, sulla resecabilità, sul performance status e sul bilancio tra beneficio oncologico atteso e rischio chirurgico. Il trattamento del carcinoma ovarico richiede dunque una decisione multidisciplinare strutturata, nella quale l'indicazione operatoria deve essere inserita in un percorso terapeutico complessivo.
Fragilità, età biologica e personalizzazione del trattamento
Un elemento sempre più rilevante nel processo decisionale è rappresentato dalla valutazione della fragilità preoperatoria. Le evidenze disponibili mostrano che la fragilità costituisce un predittore indipendente di esiti avversi, influenzando il rischio di complicanze, la durata della degenza, la probabilità di riammissione e la possibilità di accedere alla chemioterapia adiuvante nei tempi appropriati. La semplice età anagrafica non è sufficiente per orientare le scelte terapeutiche: è necessario considerare l'età biologica, la riserva funzionale, le comorbidità e la capacità complessiva della paziente di tollerare un trattamento chirurgico maggiore.
Integrazione con le terapie target
L'introduzione delle terapie target ha ulteriormente modificato il quadro terapeutico del carcinoma ovarico. Gli inibitori di PARP hanno ridefinito le prospettive di trattamento nelle pazienti selezionate, influenzando in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione. In una sottoanalisi dello studio SOLO1, DiSilvestro e colleghi hanno documentato che l'integrazione degli inibitori di PARP nel percorso terapeutico — sia dopo chirurgia di debulking primaria sia dopo chirurgia di intervallo — deve essere considerata nella pianificazione complessiva della strategia. Ne deriva che la scelta tra PDS e IDS non può essere valutata soltanto in termini tecnici, ma deve essere inserita in una visione più ampia, che comprenda biologia tumorale, profilo molecolare e opzioni di mantenimento disponibili.
Conclusioni
La gestione contemporanea del carcinoma ovarico richiede un approccio altamente selettivo e personalizzato. La citoriduzione rimane un elemento fondamentale del trattamento, ma la sua indicazione deve essere definita sulla base di un modello decisionale che integri estensione della malattia, probabilità di resezione completa, fragilità della paziente e disponibilità di terapie sistemiche efficaci. In questo contesto, l'esperienza del chirurgo oncologo ginecologo e la valutazione multidisciplinare assumono un ruolo determinante per costruire un percorso terapeutico coerente, proporzionato e clinicamente appropriato.
Il rischio di recidiva rimane elevato, pari a circa il 25–30%, e per questo in alcuni casi viene impiegata una chemioterapia adiuvante dopo l'intervento, generalmente a base di carboplatino e paclitaxel. Nel trattamento del tumore ovarico sono inoltre disponibili farmaci a bersaglio molecolare. Tra questi rientra l'anticorpo monoclonale bevacizumab, che agisce interferendo con l'angiogenesi tumorale, e gli inibitori di PARP, tra cui olaparib, niraparib e rucaparib.
La terapia di mantenimento con inibitori di PARP si è dimostrata particolarmente efficace nei tumori associati a mutazione di BRCA1 o BRCA2, pur mantenendo attività anche nei casi privi di mutazione.
Prevenzione
Attualmente non sono disponibili programmi di screening scientificamente affidabili per la diagnosi precoce del tumore dell'ovaio. Per questo motivo, la visita ginecologica periodica associata a ecografia transvaginale di controllo può contribuire a un inquadramento tempestivo di eventuali alterazioni sospette. Nelle donne con accertata predisposizione genetica (varianti BRCA1/2 o sindrome di Lynch), è indicata la consulenza oncogenetica e la pianificazione di una strategia di sorveglianza o riduzione del rischio personalizzata.
Il tumore ovarico è stato a lungo definito "killer silenzioso", ma i dati disponibili indicano che la maggior parte delle pazienti riferisce sintomi prima della diagnosi, prevalentemente a carico dell'addome e dell'apparato gastrointestinale. I sintomi più frequenti comprendono gonfiore addominale persistente, aumento della circonferenza addominale, dolore addominale o pelvico, difficoltà ad alimentarsi o senso di sazietà precoce, oltre a urgenza e aumentata frequenza urinaria.
L'associazione tra gonfiore, aumento della circonferenza addominale e urgenza urinaria è stata osservata nel 43% delle pazienti con tumore ovarico rispetto all'8% delle donne senza tumore (OR 9,4). Un'analisi di database assicurativi ha evidenziato che il 54% delle pazienti riceve una diagnosi di disturbo gastrointestinale — soprattutto malattia da reflusso gastroesofageo — nell'anno che precede la diagnosi oncologica. Sintomi quali dispepsia, alterazioni dell'alvo e stipsi sono spesso inizialmente attribuiti a sindrome dell'intestino irritabile o ad altre condizioni benigne, con possibile ritardo diagnostico.
Rif.: [1, 2, 4, 5, 6]
La visita ginecologica di controllo ha una capacità limitata di identificare precocemente un tumore ovarico. L'esame pelvico può talvolta rilevare una massa palpabile o la presenza di ascite, ma nella maggior parte dei tumori ovarici in fase iniziale non si riscontrano reperti obiettivi specifici.
La U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) nel 2018 ha raccomandato di non eseguire screening per il tumore ovarico nelle donne asintomatiche a rischio medio, poiché né l'ecografia transvaginale né il CA-125 hanno dimostrato di ridurre la mortalità. La visita ginecologica mantiene comunque un ruolo fondamentale nella raccolta dell'anamnesi, nella valutazione dei sintomi e della familiarità e nell'orientare eventuali approfondimenti diagnostici in presenza di un sospetto clinico.
Rif.: [1, 7]
Il CA-125 ha un'affidabilità limitata come strumento di diagnosi precoce. Risulta elevato in circa l'80% dei carcinomi ovarici epiteliali in stadio avanzato, mentre la sensibilità per la malattia in stadio I è soltanto del 25–50%. Nelle donne in postmenopausa la sensibilità varia dal 69 all'87% e la specificità dall'81 al 93%, mentre nelle donne in premenopausa la specificità si riduce in modo rilevante per la presenza di numerose condizioni benigne che possono determinare un aumento del marcatore, tra cui endometriosi, gravidanza, malattie infiammatorie intestinali e insufficienza renale.
Lo studio PLCO e il trial UKCTOCS (N = 271.103) non hanno dimostrato una riduzione significativa della mortalità con programmi di screening annuale basati su CA-125 e/o ecografia transvaginale. Il marcatore HE4 presenta una specificità superiore al CA-125, soprattutto nelle donne in premenopausa, e può essere integrato nel calcolo del ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm).
Rif.: [1, 3, 8, 9]
Sì. L'uso di contraccettivi orali combinati è associato a una significativa riduzione del rischio di tumore ovarico. Una meta-analisi di 45 studi epidemiologici, comprendente 23.257 casi e 87.303 controlli, ha documentato una riduzione del rischio del 20% per ogni 5 anni di utilizzo. Un impiego superiore ai 10 anni si associa a un OR di 0,43 (IC 95%: 0,37–0,51).
Questo effetto protettivo si osserva anche nelle portatrici di varianti BRCA1/2, con una riduzione del rischio di circa il 50% (SRR 0,50; IC 95%: 0,33–0,75). Le linee guida NCCN indicano che i contraccettivi orali possono essere considerati una strategia di riduzione del rischio nelle donne ad alto rischio che non eseguono una salpingo-ovariectomia profilattica.
Rif.: [1, 10, 11, 12]
Le caratteristiche ecografiche che permettono di distinguere una lesione benigna da una sospetta per malignità sono ben definite. Le regole IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) identificano:
- Caratteristiche benigne (B-features): cisti uniloculare, assenza di componenti solide (o piccola componente solida <7 mm), ombre acustiche, superficie liscia multiloculare con diametro <10 cm, assenza di flusso ematico.
- Caratteristiche maligne (M-features): massa irregolare solida, ascite, almeno quattro strutture papillari, massa multiloculare-solida irregolare >10 cm, flusso Doppler molto intenso.
Le cisti semplici, uniloculari, a pareti sottili e regolari, prive di componenti solide o setti, sono quasi sempre benigne, con un tasso di malignità compreso tra 0 e 1%, indipendentemente dallo stato menopausale. L'ACOG raccomanda che le cisti semplici fino a 10 cm possano essere seguite con controlli ecografici seriali senza indicazione immediata alla chirurgia.
Rif.: [8, 13]
Il rischio cumulativo di tumore ovarico entro gli 80 anni è pari al 44% (IC 95%: 36–53%) nelle portatrici di BRCA1 e al 17% (IC 95%: 11–25%) nelle portatrici di BRCA2. Le linee guida NCCN riportano un rischio assoluto del 39–58% per BRCA1 e del 13–29% per BRCA2. L'incidenza è maggiore nelle portatrici di BRCA1 rispetto a BRCA2 (HR 3,6) e cresce con l'età, con un picco tra 61 e 70 anni.
La salpingo-ovariectomia bilaterale profilattica riduce il rischio di tumore ovarico dell'81% (HR 0,19; IC 95%: 0,13–0,27) ed è raccomandata tra i 35 e i 40 anni per le portatrici di BRCA1 e tra i 40 e i 45 anni per le portatrici di BRCA2.
Rif.: [1, 12, 14]
Il gonfiore addominale persistente non è sempre espressione di tumore ovarico, ma rappresenta il sintomo più frequentemente riportato dalle pazienti, presente nel 70% dei casi rispetto al 38% dei controlli. Le linee guida NICE raccomandano un approfondimento diagnostico con CA-125 ed ecografia pelvica quando il gonfiore è persistente, di recente insorgenza e presente più di 12 volte al mese, soprattutto se associato ad altri sintomi quali dolore addominale o pelvico, sazietà precoce o urgenza urinaria, in particolare nelle donne di età superiore ai 50 anni.
Ciò che distingue il gonfiore "sentinella" da quello funzionale è soprattutto la recente insorgenza, la frequenza e la maggiore intensità del sintomo.
Rif.: [1, 2, 3]
Oltre alla familiarità e all'età — la cui mediana alla diagnosi è di 63 anni — tra i principali fattori di rischio del tumore ovarico rientrano:
- Endometriosi: HR 4,20 (IC 95%: 3,59–4,91)
- Infertilità: SIR 2,0 (IC 95%: 1,8–4,0)
- Terapia estrogenica postmenopausale: RR 1,31 (IC 95%: 1,21–1,41)
- Nulliparità e mancato allattamento al seno
- Mutazioni genetiche: BRCA1/2, geni del mismatch repair (MLH1, MSH2, MSH6)
I fattori protettivi comprendono invece la multiparità (OR 0,81 per ogni nascita aggiuntiva), l'allattamento al seno (OR 0,72) e l'uso di contraccettivi orali (OR 0,66).
Rif.: [1, 15]
La salpingo-ovariectomia bilaterale di riduzione del rischio (RRSO) consiste nell'asportazione chirurgica completa di entrambe le ovaie e delle tube di Falloppio. L'intervento prevede:
- Tempistica raccomandata: 35–40 anni per BRCA1, 40–45 anni per BRCA2, 45–50 anni per altre varianti patogenetiche come nella sindrome di Lynch.
- Valutazione preoperatoria: CA-125 ed ecografia pelvica ai fini della pianificazione chirurgica.
- Protocollo anatomopatologico: SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the Fimbriated End) per l'esame istologico accurato delle fimbrie, associato a lavaggio peritoneale.
- Efficacia: riduzione del rischio di tumore ovarico di circa l'80% (HR 0,19–0,21), con un piccolo rischio residuo di carcinoma peritoneale primitivo.
- Effetti collaterali: menopausa chirurgica precoce con possibile comparsa di sintomi vasomotori, osteoporosi, patologia cardiovascolare e disfunzione sessuale. La terapia ormonale sostitutiva non è generalmente controindicata nelle donne in premenopausa senza anamnesi personale di carcinoma mammario.
Rif.: [1, 12, 16]
Il tumore ovarico in stadio avanzato (III–IV) presenta una sopravvivenza a 5 anni compresa tra il 10 e il 40% con il trattamento standard basato su chirurgia citoriduttiva e chemioterapia a base di platino. Il tasso di remissione completa iniziale è circa dell'80%, ma circa il 75% delle pazienti presenta recidiva entro 2 anni. Le pazienti con varianti BRCA o stato HRD-positivo trattate con inibitori di PARP possono raggiungere una sopravvivenza a 5 anni di circa il 70%.
Circa il 18% delle pazienti in stadio III può essere considerato potenzialmente guarito, con sopravvivenza libera da malattia ≥10 anni. La chirurgia citoriduttiva ottimale, con assenza di malattia residua macroscopicamente visibile (RT=0), rappresenta il principale fattore prognostico indipendente.
Con il trattamento, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni per il tumore ovarico in stadio avanzato è compreso tra il 10% e il 40%. Tuttavia, i soggetti con varianti geniche correlate a BRCA raggiungono un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni di circa il 70% con il trattamento con inibitori di PARP. — Caruso G, Weroha SJ, Cliby W. Ovarian Cancer. JAMA. 2025;334(14):1278–1291.
Rif.: [1, 17, 18]
Per informazioni sulla visita ginecologica e il percorso diagnostico iniziale, visita il portale dedicato alla ginecologia clinica di base.
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